21 квітня указом Президента України університет отримав статус «національного», що підкреслило його провідну роль в українській системі вищої освіти та його важливість для наукового та культурного розвитку країни.
Під час боїв за Київ у жовтні-листопаді головний навчальний корпус, бібліотека, музейні колекції та лабораторії університету зазнали значних руйнувань. Відновлення університету після війни потребувало чималих зусиль.
Після початку Другої світової війни університет було евакуйовано вглиб Радянського Союзу. Частина викладацького складу та студентів пішла на фронт.
На честь 125-річчя від дня народження Тараса Шевченка Київському державному університету було присвоєно його ім’я. Це стало важливим символом національної ідентичності та пошани до культурної спадщини України.
Університет відновив свою діяльність під назвою Київський державний університет. Його робота була частково відновлена, і поступово заклад знову став провідним освітнім центром.
Після захоплення Києва більшовиками університет Св. Володимира було закрито. Університетська система в Україні зазнала серйозних змін, а Київський університет було офіційно розформовано.
29 січня в бою під Крутами група з 130 студентів і гімназистів під командуванням сотника Андрія Омельченка героїчно обороняла станцію Крути від наступу більшовицьких військ, стримуючи ворога на підходах до Києва.
Університет став центром національного руху. Викладачі та студенти активно долучилися до боротьби за незалежність України. Найвідомішим епізодом стала участь студентів у захисті Києва від більшовиків під час бою під Крутами.
.Кількість студентів досягла 5000, значно зросла кількість українців і росіян серед них. Університет мав 160 професорів і доцентів, а також 45 навчальних і наукових установ, серед яких були бібліотеки, обсерваторії, клініки, лабораторії та анатомічний театр.
31 липня розпочалося будівництво головної будівлі університету за проєктом архітектора В. Беретті, професора Петербурзької академії мистецтв. Споруда виконана у стилі класицизму й досі є головним корпусом університету. Також професор Е. Траутфеттер заклав ботанічний сад, що продовжує функціонувати донині.